Dans le cadre d'une étude comportementale, des scientifiques enferment une vingtaine de volontaires dans un univers carcéral. D'un côté les 'gardiens' de l'autre les 'prisonniers'. Objectif : examiner comment les effets des rôles assignés vont affecter les participants. mais l'expérience devient bientôt hors de contrôle et la situation dégénère dangereusement...
Echappés de Fox River, Michael, Lincoln et les autres prisonniers sont devenus les 8 hommes les plus recherchés des Etats-Unis. Alors que Bellick et ses hommes continuent la traque, les médias se sont emparés de l'affaire et l'Agent Spécial du FBI Alexander Mahone a lui aussi commencé son enquête. Les évadés vont devoir tout faire pour ne pas être rattrapés. La plus grande chasse à l'homme de l'histoire est ouverte... Après un huis-clos dans l'enfer carcéral, la course à la liberté ne fait que commencer !
Michael Scofield lutte contre la montre : son frère Lincoln est dans le couloir de la mort, en attente de son exécution. Persuadé de son innocence mais à court de solutions, Michael décide de se faire incarcérer à son tour dans le pénitencier d'Etat de Fox River pour organiser leur évasion...
Lorsque après sept ans d'enquête, Sean Vetter et Demetrius Hicks, agents de la brigade des stupéfiants, capturent enfin le baron de la drogue, Memo Lucero, ils portent un coup sevère au trafic qui pourrit la Californie. Mais un mystérieux individu, nommé Diablo, est déterminé à reprendre le cartel en main. En représailles, il n'hésite pas à faire tuer la femme de Sean. Entre les deux hommes, la guerre devient personnelle...
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