L'équipe IMF (Impossible Mission Force) est dissoute et Ethan Hunt se retrouve désormais isolé, alors que le groupe doit affronter un réseau d'agents spéciaux particulièrement entraînés, le Syndicat. Cette organisation sans scrupules est déterminée à mettre en place un nouvel ordre mondial à travers des attaques terroristes de plus en plus violentes. Ethan regroupe alors son équipe et fait alliance avec Ilsa Faust, agent britannique révoquée, dont les liens avec le Syndicat restent mystérieux. Ils vont s'attaquer à la plus impossible des missions : éliminer le Syndicat.
En 1976, à Tangshan, Fang Daqiang, chauffeur routier vit des jours paisibles avec sa femme Li Yuanni et ses jumeaux Fangdeng et Fangda. Souvent en déplacement, chaque occasion de rentrer est un moment de bonheur partagé par toute la famille. Un soir de juillet, la terre se met soudain à trembler et ensevelit Fangdeng et Fangda. En voulant leur porter secours, leur père trouve la mort. Ne pouvant secourir ses deux enfants écrasés de part et d'autre de l'immeuble, Yuanni choisit le petit Fangda à la santé fragile. Fangdeng reprenant conscience est témoin de la décision de sa mère.
Nankin, 1937. John Rabe qui vit depuis plus de trente ans dans l'ancienne capitale chinoise dirige la filiale locale de Siemens et doit rentrer à Berlin. Lors de son bal d'adieu, la ville est bombardée par l'armée japonaise. Le lendemain matin, les étrangers encore en ville proposent de mettre en place une zone de sécurité à Nankin afin de protéger les civils chinois. John Rabe est nommé président de cette zone...
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